Entrevista al Dr. Manuel Rodríguez-Paredes.

Dr. Manuel Rodríguez-Paredes.

Subdirector de la División de Epigenética.

Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ).

Heidelberg (Alemania).

Conferencia: Epigenética y Piel
Reunión Anual Andaluza de la AEDV 2025 | 21 y 22 de marzo | Jaén

Nació en Sevilla hace 45 años y estudió Ciencias Biológicas en la Universidad de Sevilla (US),donde se licenció en 2002. En el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), también en Sevilla, defendió su tesis doctoral. Tras una primera estancia postdoctoral en Barcelona, llegó  a Heidelberg en 2014, al DKFZ, donde encontró el centro de investigación y el grupo perfecto para investigar los temas que le interesaban: el envejecimiento y el cáncer, siempre desde la perspectiva de la epigenética y principalmente usando la piel como modelo. Mediante la aplicación de análisis epigenómicos de genoma

completo y tecnologías de secuenciación de células individuales, desde entonces ha trabajado en la caracterización de los efectos del envejecimiento intrínseco en el metiloma epidérmico, el desarrollo del primer reloj epigenético específico para la epidermis y la caracterización epigenómica de los tumores epidérmicos.

También ha investigado la definición y el estudio de los diferentes subtipos de fibroblastos dérmicos, su desregulación durante el envejecimiento y su transformación en fibroblastos asociados al cáncer (CAF). Después de dejar el DKFZ en 2020, asumió el cargo de jefe de grupo en la Universidad de Mainz durante dos años. En 2022, le surgió la oportunidad de regresar a su antiguo centro, esta vez como subdirector de la División de Epigenética. Actualmente, tiene el privilegio de trabajar en este puesto, dedicado a lo que más le apasiona.

Este año es uno de los conferenciantes invitados a la reunión anual de la Sección Andaluza de la AEDV.

¿Qué es la epigenética? ¿Cómo afecta a nuestra piel y para qué sirve?
Todas nuestras células albergan la misma información genética. Dicha información está codificada en unos dos metros de ADN que, debido a su gran tamaño, necesitan ser empaquetados en una estructura llamada cromatina, junto con unas proteínas que denominamos histonas. La clave para comprender el concepto de epigenética está en que el grado de empaquetamiento de la cromatina en cada región del ADN se puede controlar mediante una serie de marcas químicas colocadas de manera muy precisa sobre la propia molécula del ADN o en las histonas. Esta capa de información adicional, que es lo que

denominamos epigenética, determina el grado de expresión de los genes en esa región. Así, de manera simplista, se podría decir que un gen se expresa más si la cromatina en la región donde se sitúa está más abierta, y se expresa menos (o incluso nada en absoluto) si la cromatina en la región donde se sitúa está más cerrada o empaquetada. La regulación epigenética de la expresión génica es responsable, por ejemplo, de que tengamos en el organismo tipos celulares tan distintos como un queratinocito, un hepatocito o una neurona, que están permanentemente expresando genes muy diferentes relacionados con sus funciones específicas.

¿Cuáles son las causas del envejecimiento de la piel? ¿Cómo influye la epigenética en el envejecimiento?

El envejecimiento de la piel puede explicarse de manera sencilla a través de dos causas principales. En primer lugar, está el componente intrínseco del proceso, que tiene un peso menor y se refiere al deterioro progresivo de los componentes celulares y de la maquinaria molecular que permite su funcionamiento, como resultado natural del paso del tiempo. En segundo lugar, está el componente extrínseco, que tiene un impacto mucho más significativo y proviene del daño causado por la radiación ultravioleta (UV) del sol.

Ambos factores, tanto el intrínseco como el extrínseco, afectan la maquinaria epigenética de las células de la piel modificando su información epigenética. En último término, esto provoca alteraciones en la expresión génica que deterioran la funcionalidad celular y dificultan la necesaria comunicación entre las células del órgano. El resultado final son todas las manifestaciones que asociamos al envejecimiento cutáneo, como las arrugas, las manchas, la sequedad o la pérdida de elasticidad.
¿Qué avances ha experimentado la investigación de los últimos años en el campo de la epigenética y la piel?
Cada vez hay más grupos investigando sobre epigenética en temas relacionados con la piel, ya sea para conocer más a fondo su papel en el funcionamiento normal del órgano, o para saber cómo se desregula en el contexto del envejecimiento, en el de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la psoriasis, la dermatitis atópica o el vitíligo, o en el del cáncer. Hay descubrimientos fascinantes. Por ejemplo, recientemente se ha observado que

cuando uno tiene una herida en algún punto de la piel, hay una marca epigenética que disminuye en las células adyacentes, lo que establece una especie de memoria que hace que, si hay otra herida justo en el mismo sitio o en sus alrededores, su curación sea mucho más rápida.

En el caso de nuestro grupo estamos muy interesados en los denominados relojes

epigenéticos, que no son más que modelos matemáticos que usan los cambios en los niveles de metilación del ADN que ocurren en las células con la edad para predecir la edad biológica del individuo o de alguno de sus órganos. Así, si uno por ejemplo se expone mucho al sol sin protección, estos relojes predecirán que tu piel tiene una edad biológica superior a su edad cronológica, la que aparece en tu DNI. Y, al contrario, si uno cuida bien su piel, tiene buena  genética, etc., estos relojes marcarán para tu piel una edad biológica menor que la cronológica. Actualmente ya existe un producto en el mercado capaz de retrasar la edad

epigenética (o biológica) hasta cinco años. En uno de los proyectos actuales de nuestro laboratorio buscamos comprender cómo funcionan exactamente estos relojes para poder  retrasar la edad biológica de nuestra piel mucho más tiempo.

¿Existen nutrientes esenciales para la piel? ¿La alimentación influye en el envejecimiento?

Sí. Yo no soy un especialista en nutrición, pero sí que sabemos que una dieta rica en grasas saludables como los ácidos grasos omega-3 (del salmón, nueces, etc.), vitaminas como la A (zanahorias, vegetales de hoja verde, etc.), la C (cítricos, pimientos, etc.) o la E (espinacas, nueces, etc.), y elementos como el zinc (mariscos, legumbres, etc.) o el selenio (huevos, pescado, etc.), por ejemplo, son importantes para mantener todas las características de la piel joven, como la firmeza, la hidratación o la elasticidad, y también para protegerla del daño que

causa la radiación UV o la inflamación asociada a la edad. Por otra parte, también ayuda mantenerse bien hidratado y por supuesto evitar en lo posible el consumo elevado de azúcares, grasas saturadas y alimentos ultraprocesados, que generan el efecto contrario y contribuyen al envejecimiento prematuro de la piel.

Antes he mencionado el tema de los relojes epigenéticos. Pues bien, sabemos que una dieta saludable es uno de los factores que contribuyen a retrasar la edad epigenética (o biológica).

¿Qué importancia tiene la cosmética en el envejecimiento?

La verdad es que mucha. Como hemos explicado antes, la principal causa del envejecimiento cutáneo es la radiación UV procedente del sol. Por lo tanto, el uso de cremas o espráis protectores con un alto factor de protección realmente marca la diferencia. Recientemente, se hizo pública una foto de una señora de 92 años que, durante 40 años, había estado usando un protector de este tipo en el rostro, pero no en el cuello, que también había estado expuesto a la radiación solar. La diferencia era realmente espectacular. Mientras la zona del cuello estaba muy envejecida, completamente arrugada y llena de manchas, como quizá cabría

esperar de una persona de su edad, la piel del rostro parecía la de alguien de 45 o 50 años.

No sólo se investiga en epigenética para frenar el envejecimiento de la piel, también para estudiar diferentes enfermedades y patologías, ¿cuáles son las investigaciones que están arrojando buenos resultados sobre ello?

Efectivamente, hoy sabemos que la desregulación epigenética contribuye en mayor o menor medida al origen y desarrollo de multitud de enfermedades, no solo al envejecimiento. En el caso del cáncer, por ejemplo, en los últimos años se ha descubierto que los patrones de metilación del ADN aberrantes y típicos de la enfermedad ya están presentes en las células de tejidos que están dañados y que están cerca de convertirse en tumorales. Como el organismo aún es capaz de eliminar estas células enfermas, los fragmentos de DNA que constituyen parte de los restos de esa eliminación pasan a la sangre, y al tener ya esos cambios asociados a la enfermedad, nosotros podemos detectarlos con un simple análisis no  solo para saber que se va a desarrollar un tumor, sino también en el tejido en el que esto va a ocurrir. Además, los perfiles de metilación del ADN también se están utilizando para estratificar tumores en diversos subtipos que a menudo tienen características específicas que pueden aprovecharse en beneficio de los pacientes. Por último, en los últimos años también se han venido desarrollando compuestos capaces de revertir los patrones epigenéticos de las

células tumorales. Algunos de ellos ya se utilizan con bastante éxito, especialmente en tumores hematológicos.

En el campo del cáncer cutáneo, ¿cómo contribuye el estudio de la epigenética, qué avances se han producido en los últimos años?

Bueno, a modo de ejemplo, nuestro grupo lleva varios años estudiando los perfiles de metilación del ADN (o metilomas) de los tumores epidérmicos, y al hilo de lo que contaba anteriormente, hemos podido comprobar que los patrones aberrantes de los carcinomas de células escamosas están ya presentes en su lesión precursora, la queratosis actínica. También hemos podido usar esta marca epigenética para estratificar todos los tumores de queratinocitos en dos subtipos potencialmente relacionados con el estado de diferenciación de sus células de origen, y parece que uno de ellos, el que tiene un perfil epigenético más

indiferenciado, podría ser el principal responsable de los casos más invasivos de carcinoma de células escamosas. En uno de los proyectos actuales del laboratorio, estamos además estudiando los metilomas de tumores de xeroderma pigmentoso, una enfermedad rara cuyos pacientes no pueden reparar el daño causado en el ADN por la radiación UV y desarrollan cáncer de piel a edades muy tempranas. Nuestro objetivo es aprender de este modelo tan extremo para generar conocimiento que pueda ayudar no solo a los pacientes de esta enfermedad, sino a todos los que tengan este tipo de tumores.

Algunas recomendaciones que quieras facilitar a la población.

Como hemos explicado antes, la principal causa del envejecimiento cutáneo y del cáncer de piel es la radiación UV. Por lo tanto, el mejor consejo es tomar el sol de manera responsable, usar elementos de protección como gorras y similares, y, si es posible, aplicar a diario cremas o espráis protectores con un buen factor de protección. Yo mismo uso una crema de este tipo todos los días. Esto, junto con visitas periódicas al dermatólogo, no solo tendría efectos muy positivos desde un punto de vista estético, sino que también evitaría muchos casos de cáncer.

Es importante recordar que los tumores malignos de la epidermis, como los carcinomas de células basales y los de células escamosas, son los más comunes en la población general. Prevenirlos no solo evita el sufrimiento de padecer el tumor, sino que también puede ahorrar mucho dinero a los sistemas de salud.

Algún mensaje que quieras trasladar a los dermatólogos andaluces.

¡Claro! Los animo a colaborar todo lo que puedan con investigadores como yo para que nuestros mundos estén cada vez más conectados y se potencie al máximo la investigación traslacional. En este tipo de interacciones, ambas partes se benefician enormemente del intercambio de conocimiento; los proyectos suelen avanzar a toda velocidad y los descubrimientos suelen tener un mayor impacto y llegar a los pacientes con mayor rapidez.

Un resultado que para nosotros no significa mucho en el laboratorio, quizá un dermatólogo, por su experiencia, pueda encontrarle una aplicación directa que de repente beneficie a miles de personas. Y al revés, conversando con un dermatólogo, podemos ser conscientes de un problema que ellos tienen y que quizá nosotros podemos resolver con relativa facilidad. El trabajo en equipo siempre ha sido y sigue siendo fundamental para el avance del conocimiento. Sin embargo, a menudo los médicos y los científicos trabajan demasiado aislados en sus respectivas áreas.

Aprovecho también para animar a todos a transmitir la importancia de invertir en ciencia y tecnología. Creo que la razón por la que debemos invertir en salud o en educación es algo que todos entienden, pero yo veo todos los días el poder de una inversión sostenida en investigación. Alemania no tiene recursos naturales, pero su apuesta histórica por la ciencia y la tecnología, y el inmenso valor añadido que éstas generan, es lo que la ha convertido en la potencia que es hoy. El mensaje es que una ciencia de excelencia y altamente competitiva es un instrumento que enriquece y hace próspero a un país.

¡Muchas gracias!