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La Dra. Mercedes Morillo Andújar es dermatóloga en el Hospital Universitario Virgen del Rocío, vocal por Sevilla en la Junta Directiva de la Sección Andaluza de la AEDV y secretaria del Grupo Español de Linfomas Cutáneos (GELC) de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV).
¿Qué son los linfomas cutáneos?
Los linfomas cutáneos primarios (LCP) son linfomas no-Hodgkin que se desencadenan por una proliferación incontrolada de los linfocitos que se encuentran en la piel. Aunque inicialmente se manifiestan con lesiones cutáneas, puede llegar a afectarse la sangre, los ganglios linfáticos y otros órganos internos.
Los más frecuentes son los linfomas cutáneos derivados de los linfocitos T (LCCT) que constituyen el 75-80% de los LCP y son un grupo heterogéneo de enfermedades con clínica y pronósticos muy diferentes, destacando fundamentalmente la micosis fungoide y el Síndrome de Sèzary que representan el 60% y el 5% de los LCCT respectivamente.
¿Cómo se manifiestan en la piel?
Existe una gran variabilidad clínica cutánea en los LCCT lo que dificulta el diagnóstico y manejo de estos pacientes y en los que el papel del dermatólogo es fundamental.
La micosis fungoide tiene habitualmente una progresión lenta,en sus etapas iniciales suele presentarse en forma de máculas eritematosas y descamativas denominadas “patch”, de diferentes tamaños y formas que a veces se alternan o evolucionan a lesiones tipo placas, palpables y con bordes más definidos, e incluso hacia lesiones tumorales o hacia una eritrodermia.
Por otro lado, el síndrome de Sèzary se presenta como una eritrodermia con la práctica totalidad de la superficie cutánea eritematosa, descamada y acompañada de un prurito especialmente intenso
¿Cuáles son los principales retos diagnósticos en estas enfermedades?
Uno de los principales retos en la micosis fungoide es el diagnóstico precoz. Habitualmente para la confirmación diagnóstica suele requerirse una media de tres años, hecho que genera una gran inquietud en los pacientes pues en las etapas iniciales, las manifestaciones cutáneas suelen ser poco expresivas y simulan otras dermatosis ezcematosas como la psoriasis u otras enfermedades cutáneas inflamatorias y la histología puede ser no concluyente. Por todo ello, es muy importante un seguimiento estrecho y conocer las señales que nos avisan de que podemos estar ante una micosis fungoide : la presencia de lesiones tipo eczemas de bordes netos de predominio en zonas no fotoexpuestas, que son persistentes en el tiempo y que no responden a los tratamientos convencionales. También es primordial para el diagnóstico precoz la repetición de biopsias cutáneas ante cambios clínicos y que se realice el triple estudio de la muestras cutáneas: histopatológico convencional, inmunohistoquímico y de biología molecular.
En el paciente con síndróme de Sèzary, en ocasiones también debemos realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades dermatológicas que pueden causar eritrodermia ya que la histopatología cutánea puede no ser diagnóstica y la eritrodermia no siempre surge en pacientes con lesiones de micosis fungoide previas. Así, para un diagnóstico precoz de síndróme de Sèzary es primordial solicitar una citometría de flujo en sangre periférica ante un paciente con eritrodermia y prurito muy intenso.
¿Cómo afecta este tipo de cáncer a la calidad de vida de los pacientes?
Los pacientes con LCCT, especialmente en estadios avanzados, muestran en un porcentaje muy alto de casos una marcada afectación de su calidad de vida por varias razones: son enfermedades muy estigmáticas especialmente cuando las lesiones cutáneas son extensas, difíciles de ocultar o existen lesiones tumorales y es muy característico que sufran un prurito a veces incoercible, que puede dificultar seriamente el sueño y mermar el rendimiento diurno. Pero quizás lo que más influye en la calidad de vida de algunos pacientes, es que tengan que vivir con la incertidumbre por padecer una enfermedad crónica potencialmente mortal.
¿Qué tratamiento tienen los linfomas cutáneos?
Existen múltiples opciones terapéuticas. La elección del tratamiento depende fundamentalmente del tipo de linfoma y del estadio clínico pero también deben de tenerse en cuenta la accesibilidad a los tratamientos, la edad y el estado general del paciente.
En el caso de la micosis fungoide, en los estadios iniciales, no existen datos que demuestren una mayor supervivencia por realizar tratamientos sistémicos frente a tratamientos locales dirigidos a las lesiones cutáneas. Por tanto, el tratamiento se realiza con medicaciones tópicas, fototerapia (PUVA o UVB-Be) o radioterapia. En lesiones cutáneas refractarias o estadios más avanzados se opta por la combinación de los anteriores con tratamientos sistémicos: inmunomoduladores (bexaroteno, acitretino, interferón), inmunosupresores (metotrexate, gencitabina, doxorrubicina liposomal…), anticuerpos monoclonales (brentuximab, mogamulizumab) y la fotoféresis extracorpórea o el transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
Aunque el tratamiento es personalizado y depende de muchos factores es crucial un enfoque multidisciplinario que involucre a dermatólogos, hematólogos, oncólogos radioterapéuticos y patólogos. Existen guías muy útiles y accesibles como la realizada por dermatólogos del GELC (Grupo Español de Linfomas Cutaneos de la AEDV) en colaboración con GELTAMO (Grupo Español de Linfomas y Transplantes de Médula Osea), SEAP (Sociedad española de Anatomía Patológica) y SEOR (Sociedad Española de Oncología Radioterápica) https://aedv.es/wp-content/uploads/2024/05/GUIA-LINFOMA-CUTANEO-PRIMARIO.pdf o el nuevo Consenso de Recomendaciones de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Tumours Group (EORTC-CLTG) para el tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sèzary https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.113343
¿Qué nuevos avances se están experimentando?
En los últimos años, los avances en el tratamiento sistémico para la micosis fungoide y el síndrome de Sézary han sido llamativos especialmente en el campo de la inmunoterapia, con nuevos fármacos que alargan los periodos de remisión. Aunque hasta el momento actual no existe un tratamiento curativo ( si exceptuamos el trasplante de progenitores hematopoyéticos ), los pacientes sí pueden beneficiarse de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los linfocitos tumorales como son el mogamulizumab y el brentuximab vedotina. El mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor 4 de la quimiocina C-C (CCR4), que interviene en la circulación de los linfocitos hacia la piel. El fármaco está aprobado en pacientes con micosis fungoide o síndrome de Sèzary que hayan recibido al menos un tratamiento sistémico previo. La seguridad y eficacia de mogamulizumab se demostró en su ensayo MAVORIC donde éste prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con vorinostat, mostrando además una tasa de respuesta superior. El Brentuximab vedotina es un anticuerpo anti-CD30 y está autorizado para el tratamiento de pacientes con LCCT CD30+ después de al menos una terapia sistémica previa tras los resultados del ensayo ALCANZA, que confirmó la superioridad del brentuximab frente al metotrexato o bexaroteno en tasas de repuestas globales y SLP.
Este mismo año ha sido autorizada la comercialización en España de la clormetina gel, agente alquilante que pertenece a la familia de las mostazas nitrogenadas cuya indicación es para el tratamiento de las lesiones cutáneas de micosis fungoide en estadios IA-IIA y está financiada si las lesiones son refractarias a corticoides tópicos y fototerapia.
¿Hacia dónde avanza la investigación en este tipo de enfermedad?
La investigación en linfomas cutáneos está avanzando en varias direcciones importantes. En el campo de la inmunoterapia, actualmente se encuentran en estudio otras vías de tratamiento. El papel del eje PD-1/PD-L1 en la micosis fungoide y el síndrome de Sézary se ha consolidado, lo que hace que los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, en particular los inhibidores de PD-1 ( pembrolizumab y nivolumab ) , sean un enfoque prometedor para la terapia. Otra vía en investigación es la JAK-STAT: en particular se han publicado casos y algunos ensayos con ruxolitinib y upadacitinib.
Otras líneas de investigación están analizando nuevas estrategias de tratamiento y terapias combinadas y estudiando posibles biomarcadores predictivos y pronósticos que ayuden a personalizar tratamientos, predecir respuestas y mejorar el seguimiento de la enfermedad.
Estos avances están mejorando significativamente la comprensión de los linfomas cutáneos y ofreciendo nuevas esperanzas para tratamientos más efectivos y menos tóxicos.
