Ievgenia Pastushenko | “La Academia es como mi familia española”
4 enero, 2021
Curso online sobre Investigación Clínica en Dermatología
12 enero, 2021
Un consorcio internacional, liderado por investigadores en Bélgica y en el que han participado dermatólogos españoles, ha desentrañado el papel de la mutación del gen FAT1 en varios tipos de cáncer
La investigación muestra cómo esta mutación influye en el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de pulmón y el cabeza y cuello, así como en sus metástasis
Un equipo internacional de investigadores y médicos ha demostrado que la pérdida de funcionalidad del FAT1 promueve la formación del tumor y la formación de metástasis en el carcinoma de células escamosas de la piel, en el cáncer pulmón y de cabeza y cuello. El trabajo ha establecido el mecanismo que hay detrás de la progresión de estos tumores.
Muchos de nuestros genes están implicados en reparar el ADN, suprimir los tumores o en la muerte celular (algo beneficioso cuando las células crecen de forma descontrolada). Se tratan, por tanto, de genes escudo contra el cáncer. Sin embargo, un daño o mutación en ellos alteran su correcto funcionamiento y su papel defensor.
El gen FAT1 tiene un papel protector frente al cáncer y está frecuentemente mutado en muchos tipos de tumores humanos, como el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de pulmón. A pesar de que esto, poco se sabía de su papel en el desarrollo del cáncer.
De ‘héroe a villano’
¿De qué manera la mutación del gen FAT1 transforma la función de este gen para pasar de ser un protector frente al cáncer a un inductor? ¿Cómo interviene en estos tumores? ¿Influye en el desarrollo de metástasis?
Las respuestas a estas preguntas se conocen ahora gracias al trabajo desarrollado por la investigadora Ievgenia Pastushenko y liderado por el profesor Cedric Blanpain, MD/PhD, investigador de WELBIO, director del Laboratorio de Células Madre y Cáncer y Profesor de la Universidad Libre de Bruselas, Bélgica.
Lo que hicieron fue estudiar la mutación del gen FAT1 en modelos de ratón y muestras de tumores humanos como el carcinoma de células escamosas de la piel, pulmón, cabeza y cuello.
Tras una serie de análisis, los investigadores identificaron que la mutación da lugar a una pérdida de función del gen FAT1 y esto genera un estadio de transición de epitelio a mesénquima (EMT).
El estadio EMT se trata de un proceso en el que las células epiteliales pierden su identidad y se transforman en células intermedias (no son ni epiteliales ni mesenquimales). Además, estas células se desprenden de sus células vecinas y además adquieren la capacidad migratoria e invasiva, clave para el inicio de la cascada metastásica.
Es como si el gen FAT1 pasara de ser un ‘contenedor’ que da forma e identidad a las células, cuando está activo, a ‘un desatascador’, cuando pierde su función.
Al perder su función, el gen FAT1 mutado hace que las células pierdan sus características, se diluyan y desprendan unas de las otras. De esta manera, adquieren capacidad para migrar a través del torrente sanguíneo a otras zonas del cuerpo invadiendo órganos distantes al tumor original.
Según el trabajo, publicado en la revista Nature, cuando el gen FAT1 pierde su función, la cascada de señalización iniciada por la activación de la Kinasa CAMK2, a través de la Kinasa SRC y enzima EZH2, activa los factores de transcripción SOX2, YAP1 y TAZ que promueven un crecimiento tumoral y las metástasis.
Esto es algo que los investigadores han comprobado utilizando diferentes técnicas moleculares y herramientas como la CRISPR-Cas9 en modelos de ratón y tejidos humanos.
Un origen celular común
“El valor de este trabajo es que los resultados se han confirmado no solo en modelos de ratón sino en tejidos tumorales humanos. Algo que se ha logrado gracias a la aportación de médicos españoles, belgas y franceses”, señala la Dra. Pastushenko, investigadora en cáncer en la Universidad Libre de Bruselas, dermatóloga en las clínicas de Europa de Bruselas y primera autora de este estudio.
No obstante, esta investigadora quiere destacar la aportación de la Academia y de los dermatólogos españoles, y su profesionalidad, “ya que han contribuido con un gran número de muestras de tumores de piel”.
Este mecanismo de desarrollo de cáncer y metástasis se ha comprobado no solo para el carcinoma de células escamosas de la piel –el segundo cáncer más frecuente en seres humanos— sino también en el cáncer de pulmón –el más mortal—y en los tumores de cabeza y cuello.
Todos estos tipos de cáncer comparten un origen de células epiteliales y, por este motivo, puede ocurrir lo mismo en el cáncer de mama y esófago ya que tienen la misma base celular.
Los autores demuestran, por tanto, que este estado híbrido EMT se asocia con un pronóstico desfavorable en pacientes con alguno de estos tumores.
Nueva diana terapéutica
“La identificación de los mecanismos que promueven este estado tumoral altamente metastásico nos permitió descubrir que los cánceres con mutaciones en FAT1 son altamente resistentes a los medicamentos. Esa resistencia incluía a los inhibidores de EGFR (factor de crecimiento epidérmico), que son comúnmente utilizados para el tratamiento de pacientes con carcinomas metastásicos”, comenta el profesor Cedric Blanpain, autor principal de este estudio.
Sin embargo, ha habido otro descubrimiento en esta investigación que aporta esperanza para estos pacientes: “fuimos capaces de identificar que los cánceres con mutaciones en FAT1 son particularmente sensibles a otros medicamentos, como los inhibidores de la kinasa SRC, que actualmente sólo se utilizan en tumores hematológicos”, concluye el profesor Blanpain.
Centros que han participado
En Bélgica: los equipos de la Pr Isabelle Salmon y otros departamentos del Hospital Erasme, el Hospital Brugman, así como el Instituto Bordet, Cliniques d’Europe, KU Leuven y VIB.
En Francia: el grupo de investigación de Pr. Helmbacher de la Universidad de Marsella y grupos de investigación de la Universidad de París.
En España: los hospitales Ramón y Cajal (Madrid), Clínic (Barcelona), Clínico Lozano Blesa (Zaragoza), Complejo Asistencial de León (León), Clínica Universitaria de Navarra (Pamplona), Costa del Sol (Marbella), Instituto Valenciano de Oncología (Valencia) y Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV).
Autores del trabajo
Ievgenia Pastushenko, Federico Mauri, Yura Song, Florian de Cock, Bob Meeusen, Benjamin Swedlund, Francis Impens, Delphi Van Haver, Matthieu Opitz, Manuel Thery, Yacine Bareche, Gaelle Lapouge, Marjorie Vermeersch, Yves-Rémi Van Eycke, Cédric Balsat, Christine Decaestecker, Youri Sokolow, Sergio Hassid, Alicia Pérez-Bustillo, Beatriz Agreda-Moreno, Luis Ríos-Buceta, Pedro Jaén, Pedro Redondo, Ramon Sieira-Gil, Jose F. Millan-Cayetano, Onofre Sanmartín, Nicky D’Haene, Virginie Moers, Milena Rozzi, Jeremy Blondeau, Sophie Lemaire, Samuel Scozzaro, Veerle Janssens, Magdalena de Troya, Christine Dubois, David Pérez-Morga, Isabelle Salmon, Christos Sotiriou, Francoise Helmbacher & Cédric Blanpain.
*primeros autores del estudio
Este trabajo fue financiado por el FNRS, TELEVIE, WELBIO, la Fundación Contra el Cáncer, la Fundación ULB, Fonds Erasme, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), y la fundación Baillet Latour.
Más información puedes encontrarla en este enlace.
Entrevista con la Dra. Pastushenko
Vídeo sobre la investigación.
